Злокачественная меланома – злокачественное новообразование, которое развивается из пигментных клеток. В последние десятилетия частота заболеваемости и смертности в значительной степени увеличилась. Первичные и вторичные профилактические меры могут значительно снизить заболеваемость и смертность. Ввиду относительно высокого уровня знаний по биологии злокачественной меланомы современные подходы к иммунному вмешательству и генной терапии открывают многообещающие перспективы.
Содержание
Причины метастазирования раковых клеток
Злокачественная меланома является одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей, особенно в подростковых возрастных группах. Учитывая уровень знаний о характере пролиферации и антигенности опухолевых клеток, меланома является идеальным кандидатом для использования современных иммунотерапевтических и генно-терапевтических подходов.
В Европе частота меланомы составляет 10 на 100 000 жителей в год. Эпидемиологические исследования, изучающие связь солнечного облучения и меланомы, показывают, что чувствительные к солнцу люди (типы кожи I и II), дети и лица с перемежающимися тяжелыми солнечными ожогами, особенно в подростковом возрасте, имеют заметно повышенный риск развития меланомы.
Заболеваемость меланомы в Англии увеличилась в период с 1971 по 1989 год на 190% у мужчин и 137% у женщин. Уровень смертности в 1990/92 году увеличился на 92% у мужчин и 43% у женщин по сравнению с 1970/72 годом. Аналогичные выводы можно сделать из оценки регистра крупной меланомы Российского дерматологического общества. В то же время, существует тенденция к уменьшению толщины опухоли, вероятно, из-за возросших усилий по профилактике в последние годы.
Из эпидемиологических исследований известно, что в дополнение к генетически детерминированному расположению человека УФ-нагрузка вносит значительный вклад в формирование меланомы. Однако, в отличие от других опухолей, таких как рак толстой кишки, молекулярные механизмы образования меланомы остаются скрытыми.
При меланоме одного генетического изменения недостаточно. Из молекулярных исследований генома пациентов с семейной меланомой известно, что разные хромосомы рассматриваются как сайт гена меланомы, если такой ген вообще существует.
Более вероятно, что меланома является конечной точкой различных молекулярных дефектов. Хорошо известный ген-супрессор опухолей p53, также называемый «хранителем генома», вероятно, не играет решающей роли в злокачественной меланоме. Различные анализы показывают, что ингибитор циклинзависимой киназы р16 имеет мутации, по крайней мере, в некоторых семейных меланомах.
Диагностика
Специальные диагностические процедуры, такие как дерматоскопия, могут значительно улучшить специфичность диагноза. Гистологическое исследование полностью удаленной меланомы выявляет толщину опухоли как наиболее важный прогностический фактор. В отличие от многих немеланоцитарных опухолей, цитоморфология имеет второстепенное прогностическое значение, особенно потому, что как внутри первичной опухоли, так и между первичной опухолью и метастазированием, морфология пролиферирующих клеток и скорость пролиферации могут быть очень гетерогенными.
В плохо дифференцированных непигментированных злокачественных меланомах определение немеланоцитарных опухолей может быть затруднено. В этих случаях использование иммуногистохимической характеристики принесло значительный прогресс.
Обнаружение других молекул на клетках меланомы использовалось для оценки антигенности (антигены HLA) и прогноза, а также метастатической тенденции (CD44, ICAM 1). Они могут предоставить важные выводы при планировании стратегий вакцинации, но не являются частью диагностического рутинного репертуара.
Степень пери- и внутриопухолевых лимфоцитарных инфильтратов может быть еще одним прогностическим параметром. Эффективность уничтожения цитотоксическим инфильтратом функциональных опухолевых клеток может зависеть от типа и количества цитокинов, продуцируемых опухолевыми клетками.
Молекулярная диагностика – это обнаружение специфичных для меланомы молекул, которые могут предоставить информацию о микрометастазах, циркулирующих опухолевых клетках и остаточных заболеваниях. Для этой цели используются специфичные для опухоли молекулярные маркеры, такие как тирозиназа и мРНК MART-1.
Обнаружение циркулирующих опухолевых клеток в периферической крови методами ПЦР-детекции меланом-специфических молекул у пациентов с меланомой без детектируемого лимфатического узла или отдаленного метастазирования сообщалось только одной группой.
Ввиду биологического течения с главным образом первичным лимфогенным и последующим гематогенным метастазированием, в любом случае рекомендуется искать микрометастазы в лимфатических каналах молекулярно-биологическими методами.
Метастазы меланомы в головном мозге встречаются крайне редко. У пациентов нередко развиваются неврологические нарушения: гиперстезии, парастезии, анальгезии, гиперальгезии и другие расстройства. При возникновении метастазов меланомы в мозге рекомендуются дополнительные обследования.
Способы терапии
Терапия первичной злокачественной меланомы заключается в хирургическом удалении. Пределы безопасности 5 см или более, как их часто искали после десятилетия назад, устарели и в критических местах (например, на лице).
Хирургическая операция
Увеличение числа метастазов в непосредственной близости от злокачественной меланомы и обнаружение микрометастазов в этой области являются аргументами для удаления новообразования. Значение выборочной диссекции лимфатических узлов оценивается по-разному.
Ретроспективные исследования предполагают прогностическое преимущество хирургии для определенных групп пациентов: пациенты мужского пола с меланомой конечностей и толщиной опухоли от 1,5 до 4,5 мм. Риск послеоперационных осложнений, который также возникает у пациентов, перенесших «ненужную» хирургическую операцию, компенсируется этим потенциальным преимуществом.
Визуализация дозорного лимфатического узла и его гистологическое исследование обеспечивают путь к диагностической хирургической процедуре. В этом случае сцинтиграфически регистрируют ближайшую лимфатическую станцию , затем иссекают и гистологически исследуют на наличие микрометастазов.
Хотя окончательная оценка этого метода в настоящее время не представляется возможной, по-видимому, это указывает на то, что при меланомах с толщиной опухоли более 1 мм этот метод будет определять в будущем, следует ли проводить дополнительные операции.
Лучевая терапия
С паллиативной или лечебной точки зрения использование лучевой терапии оправдано только в том случае, если хирургические меры не могут быть использованы или неэффективны. Это обычно имеет место в плохо доступной локализации или отсутствии радикальности хирургической процедуры.
Показаниями являются прежде всего кровоточащие меланомы, а также метастазы в головной мозг и скелет. Одним из наиболее важных показаний является злокачественная меланома на лице или в других местах, подверженных воздействию света. Послеоперационное облучение лимфатических дренажных зон также установлено. Высокие однократные дозы (4-6 Гр) более важны для успеха терапии, чем применяемая общая доза.
Для больших, нерегулярно определенных опухолей в небольших отделах с «критической» средой показано протонное облучение. Меланомы глаз можно вылечить для поддержания зрения с пятилетней выживаемостью 80%.
Нейтронозахватная терапия
Новая перспектива – нейтронозахватная терапия злокачественной меланомы. Однако достаточные клинические исследования на людях не доступны. Когда диссеминированные метастазы возникают в конечностях, можно рассматривать перфузию конечностей цитостатическими агентами, цитокинами (TNF) или их комбинациями.
Показатели успешности лечения очень высоки, а объективный ответ составляет около 90%. Следует отметить, однако, что метастазы в кожные конечности в большинстве случаев связаны с относительно хорошим прогнозом.
Альтернативные методы
Рассматривая текущие возможности лекарств от рака, не следует забывать, что около 50% больных раком получают исключительно или дополнительно лечение альтернативными «посторонними» методами.
В России около 1,5 миллиардов рублей расходуется на лечение рака без научных доказательств эффективности. В США это почти 14 миллиардов долларов, что примерно в четыре раза больше, чем на исследования рака.
Экстракты омелы, чья эффективность отсутствует в клинических испытаниях, занимают лидирующие позиции на этом рынке. Скорее, плацебо-контролируемое исследование у 800 пациентов показало, что частота метастазов в головном мозге была более частой в группе, получавшей омелу, чем в контрольной группе.
Химиотерапия
Единственная химиотерапия меланомы используется только в исключительных случаях. Наиболее важными группами веществ являются нитрозомочевины, фотемустин, алкалоиды барвинка, дакарбазин, гидроксимочевина, цисплатин, таксоиды и тамоксифен. Частота ответа на лечение составляет от 20 до 25%.
Комбинация химиотерапевтических агентов с иммуномодулирующими веществами (цитокинами) представляется более перспективной.
Иммунное вмешательство
Иммунотерапия – относительно новый тип терапевтического вмешательства. Цель состоит в том, чтобы увеличить презентацию антигена при улучшении специфической защитной способности организма хозяина.
Данные четырех крупных рандомизированных исследований показывают, что интерферон-альфа увеличивает выживаемость у пациентов с метастатической меланомой. Пациенты, которые получали адъювантную терапию высокими дозами интерферона-альфа в течение 53 недель, показали значительное продление безрецидивной выживаемости.
Профилактика и прогноз
Абсолютных методов профилактики не существует. Использование солнцезащитных кремов и других средств, защищающих от УФ-излучения, значительно уменьшает частоту рака. Пятилетняя выживаемость при использовании современных методов лечения метастазирования опухоли составляет 68%.
