Всё про Бортезомиб: лекарство от множественной миеломы

Бортезомиб – цитостатический препарат из группы ингибиторов протеасом, который применяется для лечения множественной миеломы или мантийноклеточной лимфомы. Эффекты связаны с ингибированием протеасомы 26S, что приводит к гибели клеток. При возникновении определенных побочных эффектов рекомендуется обращаться к врачу.

Фармакологическое действие

Бортезомиб – ингибитор протеасомы 26S, большого внутриклеточного белкового комплекса, который катализирует деградацию или преобразование белков, важных для клеточного метаболизма.

Ингибирование протеасом приводит к уменьшению образования ядерного фактора κB, который участвует в синтезе стимулирующих рост и антиапоптотических белков в клеточном ядре. Лекарственный препарат окисляется в печени через систему цитохрома P450 и имеет период полувыведения от 9 до 15 часов.

Согласно данным 2 крупных открытых исследований, бортезомиб одобрен для пациентов с миеломой, которые уже получили 2 других лечения, но испытали рецидив. В первом исследовании приняли участие 193 человека, большинство из которых уже получали стероиды, а также цитостатики или талидомид.

Бортезомиб вводили 4 раза по 1,3 мг/м2 внутривенно в течение 11 дней; этот цикл повторялся каждые 3 недели. При неадекватном действии дополнительно вводился дексаметазон. После медианного времени лечения чуть менее 4 месяцев полный ответ наблюдался у 10% пациентов, частичный ответ у 18% и минимальный ответ у 7%; у 24% состояние стабилизировалось.

Медиана выживаемости всей исследуемой популяции составила 16 месяцев. Бортезомиб был прекращен преждевременно из-за побочных эффектов или прогрессирования опухоли почти у половины из тех, кого лечили. Медиана выживаемости всей исследуемой популяции составила 16 месяцев.

Второе исследование (53 человека) было проведено в соответствии с аналогичным протоколом. Основное отличие заключалось в том, что были испытаны 2 разные дозы бортезомиба (1,0 и 1,3 мг/м2).

Бортезомиб сравнивали с дексаметазоном при рецидивах миеломы в большом, но коротком опубликованном исследовании. Время до прогрессирования заболевания с бортезомибом может быть отложено в среднем на 6,2 месяцев, а с дексаметазоном – на 3,5 месяца.

После однократного внутривенного введения концентрации бортезомиба в плазме снижаются двухфазно. Уменьшение характеризуется быстрой фазой распределения, за которой следует более медленная фаза удаления вещества.

Бортезомиб
Как выглядит Бортезомиб

У людей период полураспада составляет от 5 до 15 часов. Ферменты CYP3A4 и CYP2C19 определены в качестве ключевых ферментов в обмене веществ. Только небольшая часть неметаболизированного исходного вещества была обнаружена в моче.

Состав и форма выпуска

Действующее вещество:

  • бортезомиб.

Вспомогательные вещества:

  • маннитол;
  • азот.

«Бортезомиб» выпускается в виде лиофилизата для приготовления раствора для подкожного или внутривенного введения. Одна белая лиофилизированная масса содержит 3,5 мг активного вещества.

Показания к применению

Бортезомиб используется для лечения множественной миеломы. Это первый одобренный ингибитор протеаса, но до сих пор единственный представитель этого нового класса веществ на фармацевтическом рынке.

Лекарственный препарат был одобрен для монотерапии прогрессирующей множественной миеломы у пациентов, перенесших 1 терапию. Препарат также назначают в сочетании с мелфаланом и преднизоном для лечения пациентов с ранее нелеченой множественной миеломой.

Лекарство одобрено в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном для лечения взрослых пациентов, ранее не получавших лечения.

Способы применения и дозирование

«Бортезомиб» выпускается в виде лиофилизированного порошка, который рекомендуется растворить в физиологическом растворе для подкожных или внутривенных инъекций. Согласно инструкции по применению, бортезомиб вводят либо внутривенно, либо подкожно. Рекомендуемая доза составляет 1,3 мг на м2 поверхности тела.

Точная дозировка препарата устанавливается лечащим врачом на основе показаний. Для профилактики можно назначить средство от тошноты с последующим введением физиологического раствора (около 50 мл). Рекомендуется контролировать анализ крови перед каждой инъекцией.

Количество тромбоцитов, лейкоцитов и гемоглобина должно постоянно контролироваться. Все 3 значения могут уменьшаться во время терапии. Продолжительность лечения зависит от реакции на терапию: более 8 циклов обычно не используется. В исследовании SUMMIT все пациенты, которые не имели серьезных побочных эффектов, получали лечение по 8 циклов.

Побочные эффекты

Бортезомиб имеет много побочных эффектов: наиболее распространенные – желудочно-кишечные жалобы (тошнота, рвота, диарея, запоры), усталость, тромбоцитопения, нейтропения и гипотония.

Бортезомиб
Тошнота, рвота – побочные эффекты Бортезомиба

Приблизительно в 1/3 случаев возникает новая или ухудшающаяся ранее существующая периферическая невропатия. Побочный эффект, по-видимому, зависит от кумулятивной дозы и не всегда обратим.

В отдельных случаях сообщалось о других побочных эффектах, истинную значимость которых пока невозможно оценить: аллергические реакции, судороги, спутанность сознания и другие психиатрические заболевания.

Два человека умерли, вероятно, в результате применения бортезомиба. У одного человека наблюдалась остановка сердца, у другого – диафрагмальная недостаточность (возможно, из-за миопатии).

Противопоказания

Абсолютные противопоказания к применению:

  • гиперчувствительность к лекарственному веществу;
  • аллергическая реакция на бор.

Лечение бортезомибом часто вызывает побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, включая кишечную непроходимость. Поэтому пациенты, страдающие запорами, должны тщательно контролироваться.

Наиболее распространенной гематологической побочной реакцией является тромбоцитопения. Поэтому количество тромбоцитов следует проверять перед каждым приемом бортезомиба. Если уровень падает ниже 25000/мкл, препарат следует отменить. Терапию можно возобновить с уменьшенными дозами только после улучшения морфологической картины крови.

Во время лечения бортезомибом периферическая невропатия (в основном сенсорная) встречается очень часто. Сообщалось также о нескольких случаях тяжелой моторной невропатии. Пациенты должны тщательно контролироваться на наличие признаков нейропатии – ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, невропатическая боль или слабость.

Бортезомиб
Нейропатия является противопоказанием к приему Бортезомиба

Особое внимание следует уделять пациентам с эпилепсией или тем, у кого есть факторы риска судорог. Лечение бортезомибом часто сопровождается ортостатической гипотензией. Патология может быть связана с вегетативной невропатией, вызванной введением бортезомиба или потенцированной лекарственным средством.

Следует соблюдать осторожность у пациентов, принимающих лекарства, которые могут вызвать гипотонию. Пациентам, получающим бортезомиб, следует рекомендовать обратиться к врачу, когда они замечают такие симптомы, как головокружение, бред и обморок.

Лекарственное взаимодействие

Особое внимание следует уделять при назначении бортезомиба в комбинации с:

  • сильными ингибиторами CYP3A4, включая кетоконазол и ритонавир;
  • флуоксетином и другие лекарственными средствами, являющиеся ингибиторами CYP2C19;
  • сильными индукторами CYP3A4, например, рифампицином;
  • зеленым чаем;
  • аскорбиновой кислотой: практически полностью подавляет действие бортезомиба.

Галлат эпигаллокатехина, содержащийся в зеленом чае, обладает антиканцерогенным действием: у животных наблюдалась активность против лейкемии, а также солидных опухолей.

Положительный эффект объясняется атакой на защитный механизм опухолевых клеток. Поэтому теоретически галлат эпигаллокатехина должен усиливать эффект химиотерапии, особенно если он вызывает апоптоз. Однако антиканцерогенные эффекты бортезомиба полностью утрачивались в опытах на мышах при применении зеленого чая.

Поэтому, несмотря на субъективный положительный опыт больных раком, пациентам, получающим бортезомиб, следует рекомендовать не пить зеленый чай и избегать концентратов чая. Галлат эпигаллокатехина подавляет действие бортезомиба, а также уменьшает побочные эффекты.

Аналоги

Иринотекан – это эффективный и более дешевый препарат, используемый для лечения некоторых видов рака. Фармакологически иринотекан – цитостатическое лекарственное средство из группы ингибиторов топоизомеразы.

Иринотекан вызывает «запрограммированную гибель клеток». Препарат ингибирует фермент ДНК топоизомеразу I, который регулирует пространственное расположение ДНК и усиливается при многих активных опухолях. Патологически усиленное деление клеток дегенерированной ткани замедляется.

Гидроксикарбамид – наиболее дешевый аналог, который иногда используемое для лечения множественной миеломы. Он также одобрен для лечения серповидноклеточной анемии. Эффективность препарата была проверена в экспериментальных исследованиях.

Эффект вещества основан на ингибировании фермента рибонуклеотидредуктазы, который превращает рибозу в дезоксирибозу. Гидроксимочевина образует комплекс железа и стимулирует восстановление железа до Fe2+, что значительно ограничивает скорость митоза.

Гидроксикарбамид явно генотоксичен и эмбриотоксичен в исследованиях на животных. Женщинам, планирующим забеременеть, следует прекратить прием гидроксикарбамида после консультации с лечащим врачом.

ОСТАВЬТЕ ОТВЕТ

Please enter your comment!
Please enter your name here