Паклитаксел – цитостатический препарат из группы таксанов, применяемый для лечения различных видов рака. Эффекты связаны с нарушением сети микротрубочек и ингибированием митоза, что приводит к ингибированию деления клеток. Наиболее распространенные возможные нежелательные эффекты включают выпадение волос, инфекционные заболевания, расстройство желудка и заболевания крови. Согласно недавним исследованиям, при определенных раковых заболеваниях препарат более эффективен, чем при других.
Содержание
Механизм действия
Изначально препарат был получен из коры тихоокеанского тиса. Лечение одного пациента требовало удаления как минимум шести 100-летних деревьев. Из-за редкого появления этого вида и его исключительно медленного роста, было необходимо разработать технологию производства синтетического паклитаксела в промышленном масштабе.
Было предложено несколько методов синтеза и полусинтеза этого соединения. Методы генной инженерии помогли разработать штаммы бактерий и грибков, которые производят вещества с подобной структурой.
Паклитаксел представляет собой дитерпен сложной структуры, который растворяется в смеси спирта и полиоксиэтилированного касторового масла. Механизм действия отличается от других цитостатиков: под влиянием нового препарата образуются аномальные внутриклеточные микротрубочки.
В пробирке паклитаксел обладает выраженным цитотоксическим действием против многих различных опухолевых клеток.
В экспериментах на животных лекарство задерживает рост различных опухолей человека (например, рака молочной железы). Частично, это также может влиять на новообразования, которые устойчивы к другим цитостатическим агентам.
Паклитаксел обычно вводят в виде внутривенной инфузии от 3 до 24 часов. В крови он в высокой степени (от 90 до 95%) связан с белками плазмы и распределяется в большинстве тканей. В печени паклитаксел превращается в три основных метаболита.
Моча содержит менее 10% неизмененного паклитаксела. Относительно небольшое увеличение дозы может привести к непропорционально высоким уровням в плазме. Конечный период полувыведения из плазмы составляет от 15 до 30 часов. Четкие связи между кинетикой и эффектами паклитаксела еще не установлены
Форма выпуска
Паклитаксел выпускается во флаконах по 30 мг. Средняя рыночная стоимость лекарственного препарата составляет 1800 российских рублей за флакон.
Показания к применению
Препарат систематически тестируется только с осени 1991 года и в настоящее время доступен только в ограниченных количествах. Паклитаксел была изучен у женщин с раком яичников, которые лечились с другими цитотоксическими препаратами.
В открытом американском исследовании приняли участие 652 женщины. Эти пациенты получали паклитаксел в дозе 135 мг/м2 каждые 3 недели в течение 24 часов. Если нейтропения была пролонгирована или осложнена лихорадкой, назначали дополнительный гематопоэтический фактор роста.
У 22% пациентов была достигнута клинически значимая регрессия опухоли: у 4% был полный ответ. Наблюдалось полное исчезновение всех симптомов в течение по крайней мере четырех недель. У 18% был обнаружен только частичный ответ: уменьшение обнаруживаемых опухолей как минимум на 50% и никаких новых. Медиана выживаемости составила 9 месяцев. Через год 37% пролеченных женщин все еще жили.
В другом исследовании 382 пациента с раком яичников также получали паклитаксел каждые 3 недели. Доза составляла 135 или 175 мг/м2, а продолжительность инфузии – 3 или 24 часа. В целом регресс опухоли был обнаружен примерно у 17% пациентов и длился от 10 до 94 недель. 20% ответили на 175 мг/м2 и только 15% на 135 мг/м2. Когда была достигнута ремиссия, она длилась несколько дольше в группе, получавшей 3 часа инфузии.
Паклитаксел вводили совместно с другими цитотоксическими лекарственными средствами. В нескольких небольших исследованиях он показал хорошие результаты. В рандомизированном исследовании паклитаксел действовал лучше по сравнению с циклофосфамидом.
Все 209 оцениваемых пациентов также получали цисплатин. Согласно результатам, представленным во всем мире, паклитаксел дал по меньшей мере частичную ремиссию у 79%, а циклофосфамид – только у 63% пациентов.
Некоторые исследования также проводились у женщин с запущенным раком молочной железы. В одном исследовании у 454 женщин, все из которых ранее получали химиотерапию, сравнивали две дозы паклитаксела. Каждые 3 недели одна группа получала 135 мг/м2, а другая – 175 мг/м2.
Обе дозы достигли одинакового уровня ответа (на 25%); однако при более высокой дозе прогрессирование заболевания может быть отсрочено немного дольше. Аналогичные результаты были получены в нескольких небольших исследованиях. В сочетании с другими цитостатиками небольшие ремиссии были достигнуты у 44-100% пациентов.
Паклитаксел был использован при широком спектре опухолей. В небольших исследованиях лекарственный препарат у пациентов с немелкоклеточной карциномой легкого приводит к ремиссии в 20-25% случаях. Ограниченный клинический опыт также был получен при мелкоклеточных опухолях легких, опухолях кожи головы и шеи, меланомах и саркомах.
Инструкция по применению и дозирование
Согласно инструкции по применению, в настоящее время рекомендуется вводить 175 мг/м2 поверхности тела внутривенно каждые три недели. Необходимо тщательно соблюдать специальные инструкции по инфузии: достаточное разбавление и избегание ПВХ.
Повторное дозирование должно учитывать общие гематологические меры предосторожности при химиотерапии. До вливания дексаметазона (2х20 мг перорально) и 50 мг ранитидина следует вводить препарат с интервалом в 60 и 30 минут. Лекарственный препарат стоит около 250 000 российских рублей за одну инфузию (175 мг/м2).
Лекарственное взаимодействие
Распад паклитаксела в организме происходит частично через ферментную систему цитохрома P450. Комбинация веществ, которые ингибируют эту ферментную систему, увеличивают концентрацию паклитаксела. Одновременный прием кетоконазола, известного сильного ингибитора, не влияет на экскрецию препарата у пациента.
Пациенты, страдающие от саркомы Капоши, связанной со СПИДом, получают еще много разных лекарств. Препарат может взаимодействовать с нелфинавиром и ритонавиром. В целом, поэтому, врач будет осторожен с дополнительным использованием ингибиторов протеазы ВИЧ-1.
Побочные эффекты
Первоначально вливания паклитаксела очень часто связывали с тяжелыми аллергическими реакциями: бронхоспазм, крапивница, другими кожными симптомами и снижением артериального давления. Позднее всем пациентам начали назначать кортикостероиды и антагонисты гистамина H1 и H2.
С тех пор только около 12% аллергических реакций возникают ежегодно. Вероятно, аллергическая реакция возникает на растворитель. 12-часовая инфузия не переносится лучше, чем трехчасовая инфузия, рекомендованная сегодня.
Как и другие цитотоксические препараты, паклитаксел вызывает значительное угнетение костного мозга, что особенно влияет на нейтрофилы. У более чем половины пациентов концентрация нейтрофилов опускается ниже 500/мл; через 3-10 дней достигается минимальная концентрация нейтрофилов.
В исследованиях было выявлено 4 случая смерти, связанных с сепсисом. Согласно одному исследованию, доза 175 мг/м2 вызывает меньшую токсичность для костного мозга при введении в течение 3 часов (а не в течение 24 часов).
Периферическая невропатия с такими симптомами, как потеря сухожильных рефлексов, парестезия возникает приблизительность у 50% пациентов. Побочный эффект более выражен после высоких доз и повторного введения.
Паклитаксел вызывает бессимптомную синусовую брадикардию примерно у 20% пролеченных пациентов, реже – различные другие аритмии (AV-блокаду, желудочковую тахикардию). Если болезни сердца не существует, мониторинг сердца необходим только в том случае, если при предшествующем введении паклитаксела произошла опасная аритмия.
Около 50% из пациентов страдают от тошноты или рвоты; почти все они временно теряют волосы. Мукозит и многие другие, более редкие побочные эффекты, также наблюдались.
Противопоказания
Паклитаксел противопоказан при выраженной гиперчувствительности, нейтропении, а также при беременности и в период лактации. Полные меры предосторожности можно найти в информации о препарате.
Абсолютные противопоказания:
- гиперчувствительность к препарату;
- саркома Капоши;
- тяжелая дисфункция печени.
Паклитаксел может использоваться только после тщательного рассмотрения врачом и под его контролем при развитой сердечной дисфункции и нарушении функции печени.
Применение препарата в период беременности
Было показано, что паклитаксел является фатальным для плода в экспериментах на животных и снижает фертильность у крыс. Нет информации о применении паклитаксела у беременных. Как и другие цистостатические средства, паклитаксел может нанести вред ребенку.
Сексуально активные пациенты должны использовать контрацептивы. Однако возможны только барьерные методы (презерватив, пессарий), потому что гормональные средства запрещены. Если беременность все же наступит, лечащий врач должен быть немедленно проинформирован.
Не известно, попадает ли паклитаксел в материнское молоко. Следовательно, препарат нельзя использовать во время кормления грудью; на время лечения грудное вскармливание следует прервать.
